今日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，该公司与默沙东（MSD）联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib，英文商品名Lynparza）已经获得美国FDA的批准，作为辅助疗法，治疗携带种系BRCA突变（gBRCAm）的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者。她们已经在接受手术治疗前或手术后接受过化疗治疗。新闻稿指出，这是首款在早期乳腺癌患者中靶向BRCA突变的获批疗法。
FDA的这一批准是基于名为OlympiA的3期临床试验。试验结果显示，奥拉帕利显著改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）。将患者疾病复发、出现新肿瘤或死亡的风险降低42%（HR=0.58; 95% CI：0.46-0.74; p<0.0001）。这一结果已经在《新英格兰医学杂志》上发表。
在 3 期临床试验 OlympiA 中，奥拉帕利与安慰剂组相比，3 年无浸润性疾病生存期（iDFS）提高了 8.8%，3 年浸润癌或死亡风险降低 42%，3 年无远处转移生存期（DDFS）绝对获益达 7.1%。
OlympiA 选择了 BRCA1/2 胚系突变/HER2- (HR+ 或 TNBC)的早期乳腺癌患者，这些患者经历了标准新辅助/辅助和手术治疗，并且存在高危复发因素（图 1）。
图 1. OlympiA 研究设计（来源：参考文献 3）
该研究的主要研究终点为 iDFS，次要研究终点包括 DDFS、OS、安全性及耐受性等数据，只有 iDFS 具有统计学意义，才会进行 DDFS 及 OS 分析。各项研究终点的数据如下：
● 奥拉帕利组 iDFS 显著提升，绝对获益达 8.8%
奥拉帕利组 vs 安慰剂组，3 年 iDFS 率是 85.9% vs 77.1%（提高 8.8%，95% CI, 4.5-13.0），接受奥拉帕利的患者 iDFS 显著延长（HR 0.58，99.5% CI，0.41-0.82，P < 0.001）（图 2）。
图 2. 奥拉帕利组与对照组 iDFS 结果（来源：参考文献 3）
● 奥拉帕利组 3 年 DDFS 显著提升，绝对获益为 7.1%
奥拉帕利组 vs 安慰剂组，3年 DDFS 率为 87.5% vs 80.4%（提高 7.1%，95% CI, 3.0-11.1），奥拉帕利组 DDFS 显著延长（HR 0.57，99.5% CI，0.39-0.83；P < 0.001）（图 3）。
图 3. 奥拉帕利组与对照组 DDFS 结果（来源：参考文献 3）
● 3 年 OS 率显示出获益趋势，需要更久的随访数据
试验组及对照组发生的死亡事件较少，分别为：奥拉帕利组 59 例，安慰剂组 86 例，HR:0.8（99% CI，0.44-1.05，P = 0.02），3 年 OS 率 92.0% vs 88.3%，显示出获益趋势，但是由于 α 的保守性，OS 未达到预先设定的中期分析显著性阈值（P < 0.01），还需要更久的随访数据（图 4）。
图 4. 奥拉帕利组与对照组 OS 结果（来源：参考文献 3）
OlympiA 试验结果奠定了奥拉帕利在 gBRCA 突变的早期及晚期乳腺癌患者中的治疗地位，奥拉帕利不但可以降低复发风险，而且改善患者总生存率。
乳腺癌是全球范围内最常见的癌症之一，在2020年有超过230万患者确诊，大约5-10%的患者携带BRCA突变。
BRCA是修复细胞DNA损伤的重要蛋白，而PARP在修复DNA损伤中也起到重要作用。在携带BRCA基因突变的肿瘤细胞中，BRCA介导的DNA损伤修复通路已经受到破坏，再使用PARP抑制剂，将导致细胞由于过多DNA损伤无法修复而死亡。奥拉帕利是阿斯利康和默沙东联合开发的一款“first-in-class”PARP抑制剂。它靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死”原理，在杀伤癌细胞的同时，不影响健康细胞。
此前，它已经获得美国FDA批准，治疗携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症类型。同时，奥拉帕利（商品名利普卓）还是首个在中国获批上市的卵巢癌靶向新药。2019年11月，奥拉帕利再次获得NMPA批准，用于携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。2021年6月，它获得NMPA批准治疗携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。
OlympiA临床试验全球负责人，伦敦癌症研究所和伦敦国王学院肿瘤学教授Andrew Tutt教授说：“今天奥拉帕利的获批，对于特定遗传类型的乳腺癌患者来说是一个好消息。大多数乳腺癌在早期阶段发现，许多患者预后良好，但对于那些在确诊时疾病风险较高的患者，癌症复发的风险可能高得令人无法接受，她们需要新的治疗选择。OlympiA试验结果已经表明，在患有高风险疾病的女性中鉴定出BRCA1/2突变，让她们有获得奥拉帕利治疗的额外选择，这降低了这些乳腺癌患者的复发风险，提高了生存期。”
